当前，PD-1/PD-L1免疫竞赛异常激烈，市场峰值高达350亿美元，该领域的佼佼者包括默沙东、百时美施贵宝、罗氏、阿斯利康。此次竞赛中，百 时美遥遥领先，其PD-1免疫疗法Opdivo在全球三大主要市场（美日欧）均已收获批文：日本（黑色素瘤）、美国（黑色素瘤，非小细胞肺癌）、欧洲（黑 色素瘤），其非小细胞肺癌申请极可能7月获欧盟批准。默沙东则紧跟其后，其PD-1免疫疗法Keytruda在美国已收获黑色素瘤适应症，有望10月收获 非小细胞肺癌适应症；欧洲方面，Keytruda很可能7月收获黑色素瘤适应症。而罗氏atezolizumab和阿斯利康MEDI4736目前尚未收获任何适应症。医药市场调研机构EvaluatePharma预测，Opdivo将成为PD-1/PD-L1领域最成功的免疫疗法，2020年销售额将达到88亿美元，而Keytruda也将达到55亿美元。

近日，罗氏公布atezolizumab治疗膀胱癌关键II期研究（IMvigor-210）的积极顶线数据。数据显示，atezolizumab成功使初始治疗（二线或多线）后病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮膀胱癌（UBC）患者肿瘤体积缩小，达到了研究的主要终点。更为重要的是，患者肿瘤PD-L1表达水平越高，所实现的缓解程度也越大，表明PD-L1状态与治疗缓解存在相关性。详细数据将提交至即将召开的科学会议。

膀胱癌是全球第9大最常见癌症，2012年新增43万病例，每年死亡14.5万例，男性发病率为女性3倍。转移性尿路上皮膀胱癌（UBC）治疗选择 有限，而且预后很差，在近30年中该领域无重大进展。atezolizumab在临床成功，有望为该患者群体提供一种重要的治疗选择。

罗氏表示，将与FDA进行讨论，探讨加速批准atezolizumab的可能性。之前，FDA已授予atezolizumab治疗PD-L1阳性转 移性膀胱癌的突破性药物资格。在今年5月公布的非小细胞肺癌（NSCLC）临床数据，也证实PD-L1状态与atezolizumab治疗缓解的相关性。 这意味着，罗氏可以利用所开发的伴随诊断试剂盒对患者进行筛查，甄别出最可能从atezolizumab治疗中受益的患者。而这也将成为atezolizumab上市后的一个卖点，因为纳税人更愿意把钱花在能提供切实治疗利益的药品上。

atezolizumab对罗氏至关重要

作为肿瘤治疗领域的霸主，atezolizumab的成功对罗氏至关重要。当前，罗氏推出新药的速度正在放缓，而业界对罗氏这一表现也日益显示出焦 躁不安的情绪。相比Opdivo和Keytruda，罗氏atezolizumab的销售潜力要小很多。业界所达成的共识是，atezolizumab在2020年的销售额仅为20亿美元。此次膀胱癌II期临床的成功，有望在一定程度上提升atezolizumab的商业前景。

不过，罗氏认为PD-L1靶标将赋予atezolizumab比默沙东Keytruda和百时美施贵宝Opdivo更大的优势，后2者均靶向PD- 1蛋白。正如FierceBiotech之前所报道的，罗氏认为PD-L1靶标将成为癌症治疗领域一个更重要的引擎，该公司确信atezolizumab具有更持久的疗效和更低的毒性风险。

在膀胱癌方面，除了此次公布的IMvigor-210研究，罗氏也正在开展另一项随机III期研究IMvigor-211，在复发性UBC患者中将atezolizumab与标准护理化疗进行了对比。此外，罗氏还计划开展一项III期研究IMvigor-010，在PD-L1阳性并伴有复发风险的早 期肌肉浸润性膀胱癌患者中开展，将atezolizumab与观察进行对比。所有研究中，患者肿瘤的PD-L1状态均采用罗氏开发的伴随诊断试剂盒进行确 认。

膀胱癌IMvigor-210研究：

该研究在局部晚期或转移性尿路上皮膀胱癌（UBC）患者中开展，患者分为2个队列：队列1为先前未接受治疗但又不适合一线顺铂化疗的UBC患者，队 列2为含铂化疗（二线或多线）治疗期间或治疗后病情进展的UBC患者。研究中，患者在每个治疗周期（21天）的第一天静脉注射1200mg atezolizumab，直至疾病进展（队列1）或失去临床受益（队列2），主要终点是总缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、总生 存期（OS）、无进展生存期（PFS）和安全性。

目前，队列1数据尚未成熟。此次公布的是队列2的数据，数据显示，atezolizumab成功使患者肿瘤体积缩小（客观缓解率，ORR），达到了 研究的主要终点。更重要的是，患者肿瘤PD-L1表达水平越高，所实现的缓解也越大，表明PD-L1表达水平与治疗缓解之间存在相关性。不良事件与以前观 察到的一致。

atezolizumab是一种实验性全人源化单克隆抗体，旨在靶向肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞表面表达的PD-L1蛋白，阻止其与T细胞表面的PD-1和B7.1受体结合。通过抑制PD-L1，atezolizumab能够使T细胞激活。目前，罗氏正在个开展11项III期研究，涉及36个临床 试验，调查atezolizumab治疗特定类型肺癌、肾癌、乳腺癌和膀胱癌的潜力。同时，罗氏也正在努力推进atezolizumab的组合疗法，以挖 掘该药的最大临床潜力。

PD-1/PD-L1免疫检查点：

PD-1/PD-L1作为免疫球蛋白超家族协同刺激分子的重要成员，参与自身免疫、移植免疫以及肿瘤免疫等机体免疫调节过程。PD-1是一种主要表 达于活化T细胞上的抑制性受体，与其配体PD-L1结合，可显著抑制T细胞的活化和增殖，并调节细胞因子的表达和分泌。PD-L1则广泛表达于多种免疫细 胞、上皮细胞以及肿瘤细胞上。目前诸多研究表明，多种人类肿瘤大量表达的PD-L1分子与患者临床病理特征及预后紧密相关，成为肿瘤检出和预后判断的新的 生物学指标。肿瘤细胞通过高表达PD-L1分子，与T细胞上的受体PD-1结合，传递负调控信号，导致肿瘤抗原特异性T细胞的诱导凋亡和免疫无能，使肿瘤 细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。

鉴于PD-1/PD-L1信号转导机制在肿瘤免疫应答中的重要作用，尝试将阻断该信号通路应用于肿瘤免疫治疗，对进-步拓展肿瘤治疗的思路和方法具有重要价值。

信源：Roche's atezo lines up PD-L1 data for forthcoming battle with Keytruda, Opdivo